Haemevolution

HOE WERKT AAV-GENTHERAPIE VOOR HEMOFILIE?

Elke gentherapie bestaat uit vijf belangrijke stappen:

  • Adeno-geassocieerde virale (AAV) vectorcapside

    Adeno-geassocieerd virus

    1. Adeno-geassocieerde virale (AAV) vector omhulsel selecteren

    Om het transgen te kunnen afleveren, moet het worden verpakt in een leveringsmiddel: het omhulsel. AAV’s zijn geëvolueerd om verschillende celtypes te kunnen binnendringen. Dat doen ze door de receptoren op het oppervlak van hun omhulsel of capside te veranderen. De keuze van het omhulsel zal afhangen van het doelweefsel, van het veiligheidsprofiel van het transgen, of het een lokale aflevering vereist of in het hele lichaam3 en van de hoeveelheid neutraliserende antilichamen in de patiënt.4

  • Functioneel gen om de schaal leeg te maken

    Functioneel gen om de schaal leeg te maken

    2. Productie van de recombinante AAV-vector (rAAV)

    De volgende stap is het creëren van een rAAV uit een AAV. Dit gebeurt door het verwijderen van het virale DNA en ze te vervangen door het factor VIII- of IX-transgen.1,3

  • AAV-vector

    AAV-vector

    3. Aflevering van het transgen

    In de huidige onderzoeken naar gentherapieën met AAV-vectoren wordt de behandeling meteen in de ader, in de spieren in het centrale zenuwstelsel, in het hart of in de longen toegediend. In het geval van hemofilie is een toediening via de ader optimaal voor het doelweefsel: de lever.3 De toediening gebeurt met een enkele veneuze injectie.5

  • Levercel met kern.

    Levercel met kern.

    4. Integratie van het transgen

    Eenmaal in het lichaam van de patiënt zullen de pakketjes met rAAV die in contact komen met levercellen van de patiënt, zich aan de cel hechten. Het hechten veroorzaakt de absorbtie van de rAAV in de levercel. Na een sortering in de cel, wordt het genetisch materiaal van de rAAV in de celkern geïmporteerd. De cel leert zo zelf aan om de missende stollingsfactor aan te maken.6

  • Menselijk

    5. Therapeutisch resultaat

    Tijdens klinische proeven waren bijna alle patiënten geholpen met gentherapie en daalde het gemiddeld aantal bloedingen en toegediende vervangingsfactoren.5,7

Het klinisch gebruik van op AAV-gebaseerde gentherapie voor hemofilie wordt al bijna twee decennia lang onderzocht,8 met als doel de behandeling verbeteren én patiënten verlossen van het zware behandelingsschema.5,7,14

Voor gentherapie met een AAV-vector wordt het natuurlijk virus nagemaakt en onschadelijk gemaakt. Er zijn heel wat AAV-subtypes die mensen infecteren. Elk van deze subtypes heeft verschillende kenmerken die wetenschappers kunnen gebruiken om een gentherapie op maat te maken voor een bepaalde ziekte.9

VORIGE

Gentherapie

Ontdek de vooruitgang die wetenschappers de voorbije 50 jaar hebben geboekt, waardoor gentherapieën mogelijk zijn geworden voor heel wat patiënten met genetische ziekten en chronische aandoeningen.

VOLGENDE

Startpagina

Referenties

  1. Doshi BS, Arruda VR. Gene therapy for hemophilia: what does the future hold? Ther Adv Hematol. 2018;9(9):273-293.
  2. High KA, Roncarolo MG. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019;381(5):455-464.
  3. Naso MF, Tomkowicz B, Perry WL III, Strohl WR. Adeno-associated virus (AAVI as a vector for gene therapy. BioDrugs. 2017;31:317-334.
  4. Tseng Y-S, Agbandje-McKenna M. Mapping the AAV capsid host antibody response toward the development of second generation gene delivery vectors. Frontiers Immunol. 2014;5(9):1-11.
  5. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EGD, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014;371:1994-2004.
  6. Wang D, Tai PW, Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(5):358-378.
  7. Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-Factor VII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377(26):2519-2530.
  8. Arruda V, Stedman H, Jian H, et al. Correction of hemophilia B phenotype by novel method of regional intravenous delivery of AAV vector to skeletal muscle of hemophilia B dogs. Mol Ther. 2005;11:S233.
  9. Daya S, Berns KI. Gene thearpy using adeno-associated virus vectors. Clin Micro Rev. 2008;583-593.
  10. Pipe S, Leebeek FWG, Ferreira V, Sawyer EK, Pasi J. Clinical considerations for capsid choice in the development of liver-targeted AAV-based gene transfer. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019;15:170-178.
  11. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood. 2019;133(5):407-414.
  12. Arruda VR, Doshi BS. Gene therapy for hemophilia: facts and quandaries in the 21st century. Med J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020069.
  13. Nathwani AC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):1-8.
  14. Klamroth A. et al. Global Seroprevalence of Pre-existing Immunity Against AAV5 and Other AAV Serotypes in People with Hemophilia A. Hum Gene Ther. 2022;33(7-8):432-441. Epub 16 maart 2022.